Swissuniversities (https://www.swissuniversities.ch)

Lukáš Rambousek (Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta)

92 525,53 CHF

University of Zurich, Institute of Pharmacology and Toxicology

Závažnost zánětlivých procesů u Alzheimerovy nemoci (AN) byla potvrzena intenzivním vyšetřováním zánětlivých mediátorů v mozku pacientů trpících Alzheimerovou nemocí i genetikou a manipulací s léky u zvířecích modelů AN. Protein, který je také výrazně ovlivněn zánětem, je reelin, tj. velký mimobuněčný matricový protein, který reguluje řádnou neuronální migraci a laminaci kortikálních struktur. V dospělosti je reelin důležitým modulátorem neurotransmise zprostředkované NMDA receptory, který je zapotřebí pro synaptickou plasticitu, učení a paměť. Následně byla abnormální signalizace zprostředkovaná reelinem spojena s mnoha poruchami mozku u lidí, mezi které patří přímo či nepřímo změněná funkce NMDA receptorů. Pro většinu neurologických a neuropsychiatrických poruch se abnormality během vývoje mozku ukazují v etiologii nemoci jako centrální. Ovšem podobný kauzativní vztah pro neurodegenerativní nemoci, jako je AN, ještě nebyl prozkoumán. Na základě dostupných informací předpokládáme, že chronické vystavení se prozánětlivým stimulům negativně ovlivní signalizaci zprostředkovanou reelinem prostřednictvím špatné regulace jejího proteolytického zpracování. Očekává se, že to silně ovlivní složení subjednotek NMDA receptorů a jejich subbuněčnou lokalizaci. To nejen změní její rychlost fosforylace, ale bude mít také vliv na zpracování amyloidního prekurzového proteinu (APP) a tvorbu Aβ peptidu. Cílem navrženého projektu je prozkoumat dopad dysregulované signalizace zprostředkované reelinem na složení subjednotek NMDA receptorů, stav fosforylace a subbuněčnou lokalizaci. Projekt se zvláště zaměří na prozkoumání různých fragmentů reelinu, napodobení buď žádného štěpení či hyperštěpení s cílem testovat, zda různě ovlivňují funkce spojené s NMDA receptorem na synaptických místech dospělých. Od hodnocení vlivu prozánětlivých cytokinů na signalizaci zprostředkovanou reelinem se očekává, že dojde k lepšímu chápání molekulárních mechanismů souvisejících s patofyziologií indukovanou zánětem a rozvojem neuropatologie spojené s AN.